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阿茲海默症新藥開發歷經滄桑

摘要"

同一天的報紙(2023.7/8),不同版面刊出各自主題的重大新聞。一則是台灣三年多來,共有六千多人因失智症而走失;另一則是美國食品藥物管理局(FDA)批准新一款可延緩阿茲海默症藥物的重大訊息。兩則新聞雖分列於不同版面,其間卻有密切的相聯關係,主因是當今全世界罹患第七大死因的失智症者,約有六至七成皆係阿茲海默症所引起,失智症患者引頸期盼的正是阿茲海默症藥物的核准進度,與自己的病情進展息息相關。

首先第一則,據台灣失智症協會與國衛院統計及推估,2023年以前幾年,65歲以上失智盛行率約達8%,但到2026年以後當大批戰後嬰兒潮人口開始邁入65歲大關,失智人口將呈四十五度直線上升。預估未來20年,台灣每30分鐘將會有一人罹患失智症,數字真令人驚心。並且依警政署統計,過去三年來共有六千多人因失智症而走失,雖然大多數經家人與有心人士的協助而獲返家,但是值得注意的是,至今仍然有42人尚未尋獲。也就是家中的失智老人,某一日出門,卻從此無影無蹤、無聲無息,家裡親人雖經報警、豋報,仍然只能面對餐桌上無人使用的一副碗筷,我們可以想像家人們是何等焦急,期待有朝一日失智老人會突然出現在家門口。依法律規定,80歲以上失蹤者經3年後若仍不見蹤影,就會轉為死亡人口,因此老人家長時未見回家,就等於是被宣告「半死亡」。
在過去的歷史上,無論東方西方,都覺得人老了忘東忘西,或者說一些瘋癲的話,是屬於正常的人老珠黃現象。況且當時人的平均壽命不長,一般人能老到進入失智年齡也算是一半福氣,因為有此福氣的人並不多。
今日已知老人失智的原因有多種,其中以阿茲海默症(Alzheimer's disease, 簡稱AD症)占
六至七成,所以成為醫界與患者間的注目焦點。
AD症發病過程緩慢,但越早發現並經治療,就越有減緩病況惡化的可能。其發病過程乃逐漸發生語言障礙、走路迷誤、情緒不穩、無法自理生活等等問題,導致家人的照顧成為極大的負擔,社會也隨著老人化的加深,成為社會的重大問題。病人罹患後的平均餘命大約為3~9年,餘命越長越成為家人的負擔,令人一則以喜一則以憂,真是特別覺得諷刺。
據醫界的認知,AD症是一種頭腦神經退化的疾病,有七成的風險因子與遺傳有關,其他的因子包括頭部外傷、憂鬱症和高血壓等。病況的進程關係到大腦中的纖維狀類澱粉蛋白斑塊沉積和Tau蛋白的糾結。目前醫藥界的努力重點就在此處,只可惜努力出來的結果也僅僅是減緩病情加深的速度,而無法阻止病況的進行或甚至逆轉病程的可能。也就是說,AD症在目前的醫術下,並無治療得以恢復或甚至斷根的方法。
再談第二則,阿茲海默症藥物的FDA核准,更是藥物界多年來難得一次的重大訊息。老人罹患的疾病,該屬於癌症與失智症為最多。關於新藥的開發,癌症中各個器官如鼻咽、喉、肺、胃、腸、攝護腺、子宮等,三不五時就會傳來新藥開發成功得以造福人群的消息。但是,對於與腦部相關的阿茲海默症新藥卻長期沉默無聲,幾乎可說是二十年來都未有新藥開發成功的喜訊。尤其罹患者中,不乏在過去的歲月中曾經叱吒風雲的退休總統或總理等人,社會大眾只能聽聞到的訊息是,這位過去的老將又在說一些瘋癲的話語,或者發一些莫名其妙的怪氣,甚至動手打人,真是令人不勝唏噓,也期盼新藥早日能夠開發成功。
到2023年夏天,終於傳出了新藥開發成功的好消息。這一次新藥開發也是經過千辛萬苦,才漸次成型終於得到醫界大致的肯定。美國Lilly或Biogen與日本Eisal藥廠合作開發總算有了成果,不過後續仍然需要經過實用體會,並且也必須繼續開發更新進並且減少爭議的新藥。最近的新藥開發過程如下:
2021年7月aducanumab
2023年1月lecanemab
2023年7月donanemab
所謂的開發成功,是指通過美國FDA的核准上市,其他國家推測也可能接續核準。這三種新藥的核准過程也曾面臨許多風風雨雨,其中曾因藥效不夠顯著,引起質疑遭到反對,甚至也引起過審查委員憤而辭職的情事。
這一次新藥核准並非從此平步青雲,它仍然不很令人親近,且僅適用於初期患者減緩病情加劇而已。費用高昂----- 第一年費用約需3萬美元;事前檢查與投藥程序麻煩 ----- 首先需腦脊髓液遺傳因子檢查以及PET正子斷層掃描檢查,投藥則為兩週一次前往醫院接受一小時點滴;副作用不小 ----- 腦腫約13%、腦出血約17%,以及3%的頭痛、暈眩、錯亂等。
世人只有冀望科學家與藥廠繼續努力,不要再走錯方向,在不久的未來就能帶來下一世代的新藥。
在此也不得不提起一件令學術界蒙羞的事件。在各製藥公司努力開發新藥之際, 近十餘年來卻皆告失敗的氣氛下,2023年7月也傳來一則不幸的消息。媒體紛紛報導說,美國明尼蘇達大學的神經科學家Lesné在2006年於著名的Nature期刊所發表有關阿茲海默症的論文造假。其中的一段話,「β類澱粉蛋白以十二個單體為一組寡體Aβ五十六出現時,對腦神經來說最毒」,這一段敘述奠定當時β類澱粉蛋白對腦神經傷害的方向。以至於各藥廠的研發單位瞎忙了十幾年,而終無新藥開發成功。一位學者違背良心而造假,不止拖延了新藥開發且浪費了不知幾百億元的經費,更重要的是,延遲了十幾年來疾病患者的救命機會。由此可見學者的良心是何等重要,足以作為科學家們的重大警惕!
綜而言之,世人從本次阿茲海默症新藥開發的滄桑歷程,學到如下的啟示。
第一、阿茲海默症屬於全體人類的重大疾病,所引起的失智症造成社會的極大負擔,尤其開始進入老人化且少子化的社會尤然。
第二、學者造假發表論文,個人雖然暫時得到小利,但有朝一日終必爆發造成身敗名裂。其間造成誤導醫界與藥界的新藥開發方向,對全世界病患帶來難以彌補的不良影響。獲知內情者,應予早日揭發。
第三、新藥的開發研究題目,應該著重於病患最多且造成社會負擔最大的疾病。政府補助經費引導的方向如此,企業更應以服務社會、解決社會問題的高尚心懷,發揮出企業ESG的精神,如此才能為世人所敬佩。

 

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